Tony Soprano, gangster habitant dans le New Jersey, souffre de crises de panique et doit voir en secret un analyste, le docteur Jennifer Melfi. La Série suit ses problèmes de famille - conflit avec sa femme Carmela, ses deux enfants Meadow et Anthony Junior, sa mère Livia et son oncle « Junior » - et sa carrière criminelle sur plusieurs années. Conflits de succession mafieux, vendettas personnelles et la peur constante des informateurs font également partie de ses préoccupations.